Numb3rs è una serie Tv basata sulla storia dell'agente FBI Don Eppes (Rob Morrow) che un giorno decide di coinvolgere il fratello Charlie Eppes (David Krumholtz), genio della matematica, nella risoluzione di alcuni tra i casi più complicati del Federal Bureau of Investigation. I due fratelli mostrano un approccio completamente diverso alle indagini: mentre il primo parte dalla prospettiva concreta dell'agente investigativo, l'altro si basa su teorie matematico-empiriche, ma unendo le proprie abilità i due riescono a esplorare piste inaspettate fornendo la soluzione ad alcuni dei casi criminali più indecifrabili. Del resto, l'agente FBI Don Eppes non potrebbe essere più differente dal giovane Charlie che, da quando era piccolo ha sempre cercato di conquistare la stima del fratello più grande.
Il primo ha sempre creduto all'evidenza delle prove, l'altro, professore di matematica presso l'università di Los Angeles, vive in un mondo basato su equazioni e calcolo delle probabilità. Intanto, Alan, il padre dei fratelli Eppes, sebbene sia compiaciuto e orgoglioso del lavoro dei figli, è anche preoccupato che la competitività tra i due possa condurli in situazioni rischiose per la loro vita. Mentre, il Dr.Larry Fleinhardt (Peter MacNicol), fisico e collega del più giovane degli Eppes, fa pressione su Charlie affinché lasci le indagini e dedichi più tempo all'università.Ispirata da avvenimenti realmente accaduti, Numb3rs è la prima serie Tv che mostra come la matematica applicata al lavoro della polizia conduca alla soluzione di casi criminali apparentemente irrisolvibili.